FDmix – Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies

Technische Mischvorgänge wie beispielsweise Kristallisations- oder Fällungsreaktionen sind Bestandteil vieler Produktionsprozesse in der pharmazeutischen, chemischen und Biotech-Industrie. Die Mischungsgüte entscheidet dabei nicht nur über die Qualität von Produkten wie medizinische Wirkstoffe und Nanopartikel, sondern letztendlich auch über deren Wirksamkeit. Die Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies erzielen Mischungen von bisher unerreichter Homogenität bei geringsten Mischzeiten und sind über einen großen Volumenstrombereich hinweg skalierbar. Damit ermöglichen sie eine effiziente und robuste Serienproduktion von z. B. Arzneimitteln und Erzeugnissen der chemischen Industrie.

Herstellung von Nanopartikeln für die Verkapselung von Wirkstoffen

Ein Anwendungsbeispiel ist die Produktion von Nanopartikeln, wie sie zum Beispiel in mRNA-Impfstoffen zum Einsatz kommen. Für diese Impfstoffe oder auch andere RNA-basierte Arzneimittel wird der Wirkstoff in eine Schutzhülle verkapselt, damit er im menschlichen Körper in die Zellen transportiert und dort freigesetzt werden kann.

Der in einem Puffer gelöste Wirkstoff wird dafür mit einer anderen Lösung, z. B. einer Lipid- oder Polymerlösung, gemischt. Sobald diese beiden Flüssigkeiten miteinander gemischt sind, entstehen Nanopartikel, die den Wirkstoff einhüllen und somit verkapseln. Die resultierenden Partikel sind deutlich kleiner und homogener, und die Partikelgröße kann sogar eingestellt werden.

Im Laboreinsatz werden sogenannte Mikrofluidiken verwendet, welche eine sehr gute und schnelle Mischung erzeugen, aber nur einen sehr geringen Durchsatz erlauben. Für den industriellen Maßstab gibt es sogenannte Impinging Mixer (auch T-Mixer oder Y-Mixer genannt). Sie ermöglichen zwar einen hohen Durchsatz, der aber zu Lasten der Mischungsgüte geht. Das unterstreicht das Problem bei der Skalierung von Laborprozessen zur Herstellung von Serienprodukten. Ganz ähnlich verhält es sich bei Nanoemulsionen, bei denen eine stabile Emulsion von sonst nicht mischbaren Substanzen, wie zum Beispiel Wasser und Öl, hergestellt wird.

Den Brückenschlag zwischen Mischungsgüte und Durchsatz konnte das Fraunhofer IPK im Rahmen seiner Forschung und Entwicklung gemeinsam mit der FDX Fluid Dynamix GmbH verwirklichen. Die daraus resultierende Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmix)-Plattform erlaubt eine gleichbleibende Mischungsgüte und -geschwindigkeit vom Laboreinsatz bis hin zur Serienproduktion und wurde bereits erfolgreich für die Herstellung von Lipid- und Polymernanopartikeln sowie von Nanoemulsionen getestet. Wie sich in den Untersuchungen gezeigt hat, ist dabei die Mischungsgüte der FDmix-Plattform vielen konventionellen Systemen überlegen.

Die FDmix-Plattform lässt sich vielfältig zum Mischen einsetzen, da das System überaus robust ist, kurze Mischzeiten liefert und eine annähernd gleiche Mischungsgüte über den gesamten Durchflussbereich gewährleistet. So lässt sich das System ganz allgemein für die Continuous Flow Chemistry verwenden, also für chemische Reaktionen wie Ausfällprozesse, die nicht in einzelnen Batch-Produktionen, sondern in einem kontinuierlich fließenden Strom durchgeführt werden. Darüber hinaus eignet sich die FDmix-Plattform zur Herstellung von Nanoemulsionen, also zur Erzeugung einer stabilen Mischung von sonst nicht mischbaren Substanzen, wie zum Beispiel Wasser und Öl. Schlussendlich lässt sich das System auch zur Verkapselung von Nanopartikeln, z. B. für mRNA-Impfstoffe und mRNA-basierte Arzneimittel einsetzen.

Das Herzstück der FDmix-Plattform bildet eine OsciJet-Düse der FDX Fluid Dynamix GmbH, wie sie rechts schematisch dargestellt ist. ❶ Im Inneren der Düse legt sich der Flüssigkeitsstrahl an einer der Seiten in der Hauptkammer an ❷. Folgt man dem Strahl durch die Hauptkammer, sieht man, dass ein kleiner Teil des Strahls vor dem Verlassen der Düse in einen Seitenkanal umgelenkt wird. Am Ende des Seitenkanals trifft dieser wieder auf den Hauptstrahl und drückt ihn auf die andere Seite ❸. Dadurch schwingt der Hauptstrahl unentwegt von der einen zur anderen Seite. ❹ zeigt das Strahlbild, wie es zeitlich aufgelöst aussieht.

Die Abbildung links zeigt einen FDmix-Mischer. Der Mischer besteht aus einer Bodenplatte mit der oben genannten Düse, einer Mischkammer und einem Deckel (nicht abgebildet). Die Struktur wird über Schraubenverbindungen verschlossen, um auch höchsten Drücken standzuhalten. Die schematische Darstellung links zeigt die Funktionsweise des eigentlichen Mischers: Eine der zu mischenden Fluidkomponenten wird bei ① in das System eingebracht und strömt dann in die Düse. Bei der Durchströmung der Düse wird eine Schwingung angeregt. Die zweite Komponente wird bei ② senkrecht zum Mischer eingeleitet und trifft dann bei ③ auf den schwingenden Strahl der ersten Komponente. Die hochfrequente Schwingung sorgt nun dafür, dass die erste Komponente quasi schlagartig mit der zweiten Komponente interagiert und dann weiter in die Mischkammer transportiert wird. Das Gemisch verlässt dann weiter stromab der Mischkammer den Auslass ④.

Die Mischung der FDmix-Plattform basiert auf einem skalierbaren Prinzip. Die durch die Düse oszillierende Strömung der einen Substanz trifft senkrecht auf den Strom der zweiten Substanz und erzeugt so sehr schnell eine gute Mischung. Die Mischzeiten liegen hierbei im Bereich von Millisekunden und sind damit schneller als ein Blitz. Da sich die Mischer problemlos skalieren lassen, können Laborprozesse bis auf den Produktionsmaßstab angepasst werden. In internen Tests konnten Fraunhofer IPK und FDX Fluid Dynamix GmbH so nachweisen, dass gerade bei der Lipidnanoverkapselung, also dem Umhüllen eines Wirkstoffs mit einer Lipidhülle, die resultierenden Partikel deutlich kleiner und homogener sind und sogar die Partikelgröße eingestellt werden kann. Die FDmix-Plattform eignet sich damit besonders gut für die Herstellung von Nanopartikeln und -emulsionen, für Ausfällprozesse und viele weitere Mischungsvorgänge.

Die Videos zeigen Mischungsversuche, die im Durchlichtverfahren durchgeführt wurden. Bei dem Impinging-Mischer, dargestellt im ersten Video, ist zu sehen, dass die beiden Phasen aufeinanderprallen und dann parallel zueinander senkrecht nach unten abfließen. Konzentrationsunterschiede sind hier ganz klar zu erkennen. 

Der FDmix-Mischer im zweiten Video zeigt hingegen ein deutlich homogeneres Bild.

Im Laufe ihrer Forschung haben Fraunhofer IPK und FDX Fluid Dynamix GmbH Mischer für unterschiedliche Druck- und Durchflussraten entwickelt und getestet. Die kleinsten Mischer (FDmix XS) können dabei mit Durchflussraten unterhalb von einem Milliliter pro Minute arbeiten und die größten (FDmix XL) mit mehr als 5 Litern pro Minute.

In Verkapselungsversuchen mit mRNA in Lipidnanopartikeln mit unterschiedlichen Mischern und Durchflussraten hat der FDmix XL im Vergleich zu einem Impinging-Mischer bei gleichem Durchfluss kleinere Partikel mit einer deutlich geringeren Streuung (PDI) erzeugt. Alle FDmix-Mischer haben in den Versuchen bewiesen, dass sie über einen großen Durchflussbereich hinweg hervorragende Nanopartikel erzeugen können und in der Lage sind:

• kleinere Partikel (~10-20% kleiner als im Vergleich zu einem Impinging-Mischer),
• eine deutlich geringere Streuung und
• eine hohe Verkapselungseffizienz und Partikelintegrität zu gewährleisten.